contador gratuito

Atàxies Hereditàries autosòmiques recessives

Les atàxies cerebel·loses autosòmiques recessives (ACAR) constitueixen un grup heterogeni de malalties neurològiques rares que inclouen trastorns en el sistema nerviós central i perifèric, i que de vegades afecten també altres sistemes i òrgans.



Les atàxies cerebel·loses autosòmiques recessives (ACAR) constitueixen un grup heterogeni de malalties neurològiques rares (7/100.000) que inclouen trastorns en el sistema nerviós central i perifèric, i que de vegades afecten també altres sistemes i òrgans (Espinós-Armero et al; 2005) ). Les ACAR es caracteritzen per una degeneració o un desenvolupament anormal del cerebel i de la medul·la espinal, una herència autosòmica recessiva i, en gairebé tots els casos, per un inici precoç, habitualment abans dels 20 anys (Palau i Espinós; 2006 ).

L'herència autosòmica recessiva implica que perquè una persona desenvolupi la malaltia hagi de rebre el gen patogènic (localitzat en un dels cromosomes no sexuals) dels dos pares, resultant així en un individu homozigot. Els pares d'una persona afecta poden no manifestar simptomatologia si només són portadors d'una còpia alterada del gen (heterozigots). En aquest cas, cadascun dels seus fills té una probabilitat del 25% (1 en 4) de manifestar la malaltia. Si un dels pares té dues còpies del gen patològic i l'altre en té una còpia, aleshores cadascun dels seus fills té un 50% (1 en 2) de risc de ser homozigot i de desenvolupar la malaltia. Com que la majoria dels trastorns recessius són rars, un nen té més risc d'una malaltia recessiva si els pares són de la mateixa regió o tenen llaços de consanguinitat, una vegada que els individus relacionats tenen una probabilitat més alta d'haver heretat el mateix gen rar d'un ancestre comú. De vegades pot resultar difícil reconèixer la història familiar, una vegada poden passar diverses generacions sense que es manifesti la malaltia. En aquest tipus d'herència és igualment probable que les malalties es produeixin en homes i femelles.

A les ACAR s'inclou un vast nombre de malalties (vegeu taula 1), de les quals l'atàxia de Friedreich i l'atàxia telangiectàsia, seguidament descrites en més detall, constitueixen les formes més freqüents (per a més detalls de les altres vegeu les revisions de Palau i Espinós (2006 i Embiruçu et al; 2009). S'han descrit diverses alteracions genètiques (mutacions) causals, que permeten que es faci un diagnòstic molecular, encara que en quedin per descobrir-ne d'altres (vegeu la taula 1).

 

Atàxia de Friedreich

L'atàxia de Friedreich (AF) és l'ACAR més comú a nivell mundial, afectant 2 a 4 individus a cada 100.000 (Palau i Espinós; 2006). Aquesta malaltia es caracteritza per una combinació de símptomes sensorials i del cerebel. La inestabilitat a la marxa sol ser el primer símptoma a manifestar-se. La disàrtria també està entre els primers símptomes, donant lloc a un discurs gairebé incomprensible. Els reflexos tendinosos profunds són absents, però el reflex plantar extensor (signe de Babinski) sol ser present. També presenten alteracions a la motilitat ocular externa. La funció cognitiva habitualment es conserva. Alteracions sistèmiques, com la cardiomiopatia hipertròfica, defectes de la conducció cardíaca i la diabetis, poden passar. El peu cavo i l'escoliosi són gairebé sempre presents. L'AF es manifesta generalment abans de l'adolescència, podent passar entre els 2 i els 25 anys d'edat, encara que existeixen formes d'inici tardà, havent-se descrit casos d'inici a la setena i vuitena dècades de la vida Donada la seva evolució progressiva, passats uns 10 a 15 anys de l'inici, els pacients solen necessitar cadira de rodes. Encara que hi hagi variacions, la mort, generalment secundària a la cardiomiopatia progressiva, sorgeix en mitjana als 38 anys (rang 5 a 70 anys) (Embiruçu et al; 2009).

 

Taula 1: Tipus d'atàxies cerebel·loses autosòmiques recessives.

 

Han estat descrites mutacions al gen FRDA, que codifica una proteïna anomenada frataxina, que està involucrada en la regulació del ferro a nivell mitocondrial, com la causa de l'AF. El deteriorament de la cadena respiratòria mitocondrial, augment del ferro als mitocondris i l'augment de dany oxidatiu s'observa quan la quantitat de frataxina és deficient (Embiruçu et al; 2009). La mutació més freqüent correspon a una expansió, d'un motiu GAA, a l'intron 1 del gen FDRA. Els individus normals tenen dues còpies (al·lels) del gen amb menys de 40 repeticions GAA. Els pacients són generalment portadors de l'expansió en homocigosi (en els dos al·lels del gen) i poden tenir entre 70-1700 repeticions, bloquejant la producció de frataxina. Els individus portadors de l'expansió en heterocigosi (en un sol al·lel), habitualment no desenvolupen la malaltia. Només uns 4% són heterozigots compostos, amb una combinació d'una expansió GAA en un al·lel i una mutació puntual a l'altre, produint la malaltia (Schmucker i Puccio; 2010).


Atàxia telangiectàsia

L'atàxia telangiectàsia (AT) és també una de les ACARs més comunes, amb una prevalença estimada de 1-2,5/100.000. Aquesta afecta diversos sistemes, sent caracteritzada per ataxia cerebel·losa (pèrdua de coordinació) progressiva, apraxia oculomotora telangiectasia oculocutània (engrandiment dels vasos sanguinis dels ulls), trastorns d'immunitat amb freqüents infeccions sino-pulmonars, susceptibilitat a malignitat (especialment leucem ), i elevada sensibilitat a la radioactivitat ionitzant. Així, els pacients amb AT no han de ser sotmesos a radioteràpia o raigs X innecessaris. La malaltia comença habitualment a la infància (de 2 a 4 anys) per atàxia. Les telangiectàsies són el segon signe més prevalent de la malaltia i solen aparèixer entre els 2 i 8 anys. A més, les alteracions oculars són presents en gairebé tots els pacients. La degeneració cerebel·losa és progressiva fins a l'edat adulta i pot ser necessari utilitzar cadira de rodes a l'edat de 10 anys. L'esperança de vida està reduïda, però la qualitat de vida ha millorat i els pacients poden sobreviure fins als 20 anys o més (Chun i Gatti; 2004; Palau i Espinós; 2006).

 

Estudis genètics indiquen que el gen responsable per aquesta malaltia, el gen ATM, està localitzat a una regió del cromosoma 11 i codifica una proteïna que està involucrada en el control del cicle cel·lular i de la reparació de l'ADN. Més de 400 mutacions diferents que es distribueixen per tot el gen s'han associat amb l'AT. La majoria dels pacients hereten mutacions diferents de cadascun dels progenitors, per la qual cosa són heterozigots compostos (Chun i Gatti; 2004). Com a conseqüència d'aquesta heterogeneïtat genètica hi sol haver també variacions en el fenotip de la malaltia (per a una revisió veure Chun i Gatti; 2004).

 

Mètodes de diagnòstic

Quan hi hagi sospita clínica d'ACAR, el diagnòstic es pot recolzar en proves complementàries com neuroimatge (MRI) i exàmens electrofisiològics. La neuroimatge serveix per distingir entre ACAR del desenvolupament i ACAR degeneratives. Per a les ACAR associades a malalties metabòliques pot ser necessari fer proves bioquímiques o d'activitats enzimàtica. L'anàlisi de les mutacions en els gens respectius (taula 1) no només permet la confirmació del diagnòstic clínic sinó que a més és útil per a la detecció de portadors, l'assessorament genètic i el diagnòstic prenatal.

 

Tractament

Per a la majoria de les ACAR encara no hi ha un tractament efectiu, només hi ha algun tractament dirigit a símptomes específics. No obstant això, l'aplicació de suplements, en els casos d'atàxia amb deficiència en coenzim Q o en vitamina E, abeta-lipoproteinèmia i xantomatosi cerebrotendinosa, pot tenir millores (Palau i Espinós; 2006).

 

BIBLIOGRAFIA

Chun HH, Gatti RA (2004). Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair (Amst). 3: 1187-96.

Embiruçu EK, Martyn ML, Schlesinger D, Kok F (2009). Autosomal recessive ataxias: 20 types, and counting. Arq Neuropsiquiatr. 67: 1143-56.

Espinós-Armero C, González-Cap P, Palau-Martínez F (2005). Autosomal recessive cervellar atàxies. Their classification, genetic features and pathophysiology. Rev Neurol. 41: 409-22.

Palau F, Espinós C (2006). Autosomal recessive cervellar atàxies. Orphanet J Rare Dis. 1: 47.

Schmucker S, Puccio H (2010). Understanding the molecular mechanisms of Friedreich's ataxia to develop therapeutic approaches.Hum Mol Genet. doi:10.1093/hmg/ddq165.

 

 


30+ Layouts
scroll down to view all